Emily Elizabeth bekommt von dem Mysteriösen Mr. Birdwell einen kleinen roten Hund geschenkt. Als sie das Geschenk annimmt, ahnt sie jedoch noch nicht, dass sie sich ihr New Yorker Apartment bald mit einem riesigen, drei Meter großen Hund teilen würde. Mit ihrem unscheinbaren aber impulsiven Onkel begeben Clifford und sie sich auf eine zauberhafte Reise und zeigen New York was es heißt, ein großes Herz zu haben.